Khawatir dengan pengalaman pertemuannya dengan Voldemort di Kementerian Sihir, Harry Potter merasa enggan untuk kembali ke Hogwarts. Dumbledore mendorongnya untuk kembali, setelah mengajaknya untuk menemui seorang mantan guru Hogwarts, Horace Slughorn. Dengan bantuan Harry, ia berhasil membujuk Slughorn agar mau kembali mengajar di Hogwarts.
Sementara itu, Pelahap Maut mulai menimbulkan kerusakan baik di kalangan Muggle (masyarakat manusia biasa non-sihir) maupun Penyihir. Mereka menghancurkan Jembatan Millennium serta menculik pembuat tongkat sihir Mr. Ollivander dan menghancurkan tokonya di Diagon Alley.
Bellatrix Lestrange berhasil membujuk Severus Snape untuk melakukan Sumpah Tak Terlanggar dengan ibu Draco Malfoy, Narcissa. Sumpah ini memastikan agar Snape melindungi Draco dan menyelesaikan tugas yang diberikan Voldemort kepada Draco, jika Draco gagal melakukannya.
Harry, Ron, dan Hermione, ketika sedang berada di Diagon Alley, mengikuti lalu melihat Draco memeasuki toko Borgin and Burkes dan mengambil bagian dalam sebuah ritual bersama kelompok Pelahap Maut. Selanjutnya, ketiga sahabat ini terus mewaspadai tindak-tanduk Draco.
Di Hogwarts, sekolah diamankan secara ketat baik oleh pihak sekolah maupun Kementerian Sihir untuk memastikan agar Pelahap Maut tidak dapat mendekati sekolah tersebut. Dengan kembalinya Slughorn mengajar Ramuan, Snape kini mendapatkan posisi untuk mengajar Pertahanan Terhadap Ilmu Hitam. Profesor McGonagall mendorong Harry dan Ron untuk mengambil kelas Ramuan, yang kini diajar Slughorn yang mau menerima siswa dengan nilai OWL yang lebih rendah. Harry dan Ron, yang tidak membeli buku teks karena tidak menduga bahwa mereka dapat mengambil kelas itu, dipinjami buku teksnya dari kelas Ramuan.
Buku pinjaman Harry sudah dibubuhi tulisan-tulisan petunjuk yang lebih tepat untuk membuat ramuan dan mantra-mantra lain, dan dengan segera membuat Harry menjadi siswa Ramuan nomor satu melebihi siswa lainnya di kelasnya. Harry menemukan di sampulnya bahwa buku itu pernah dimiliki oleh "Pangeran Berdarah-Campuran". Hermione mencari di perpustakaan namun tidak dapat menemukan apa-apa mengenai nama ini. Setelah mengikuti petunjuk tulisan 'Pangeran Berdarah-Campuran', Harry kemudian berhasil memenangkan hadiah cairan keberuntungan, Felix Felicis, dari Profesor Slughorn karena keberhasilannya membuat sebuah ramuan yang sangat sulit.
Ketika akan mengikuti pertandingan Quidditch, Ron merasa gugup. Harry berbuat seolah-olah ia menambahkan cairan keberutungan ke minuman Ron, untuk menaikkan kepercayaan diri Ron. Akibatnya, Ron sukses besar menjadi kiper Quidditch dari tim Gryffindor, dan mendapatkan cinta Lavender Brown. Keduanya berciuman di pesta perayaan kemenangan Gryffindor di Ruang Rekreasi. Hermione yang melihat ini, lari meninggalkan ruangan itu sambil menangis, diikuti oleh Harry. Kepada Harry, Hermione mengakui bahwa ia memiliki perasaan kepada Ron dan mengerti bagaimana perasaan Harry ketika Ginny, yang ditaksirnya, berciuman dengan Dean Thomas.
Pada liburan Natal, Harry menghabiskan liburannya bersama keluarga Weasley, sambil berdiskusi bersama Mr. Weasley, Remus Lupin, dan Tonks mengenai situasi Hogwarts. Tiba-tiba terjadi serangan Pelahap Maut yang hendak menculik Harry. Mereka berhasil menggagalkan upaya Pelahap Maut itu, namun rumah keluarga Weasley, The Burrows, meledak dan terbakar. Kejadian ini menyebabkan Harry menyesali diri karena dialah yang menimbulkan bahaya kepada orang-orang yang disayanginya.
Dumbledore mengungkapkan memori Tom Riddle—nama asli Voldemort—melalui Pensieve kepada Harry, juga memori Slughorn di mana Riddle menanyakan mengenai suatu Sihir Hitam. Sayangnya memori itu telah diubah Slughorn sehingga tidak diketahui sihir hitam apa yang dibicarakan Slughorn dengan Riddle. Dumbledore mengatakan bahwa Slughorn mungkin takut akan konsekuensinya jika pembicaraan ini terungkap. Dumbledore juga percaya bahwa jika Sihir Hitam yang dibicarakan ini terungkap, maka mereka akan memiliki jalan untuk mengalahkan Voldemort. Karenanya, Dumbledore menyuruh Harry untuk berusaha mendekati Slughorn supaya akhirnya ia mau memberikan memori yang asli.
Dengan menggunakan cairan keberuntungan Felix Felicis yang dimenangkannya pada awal tahun masuk sekolah, Harry 'secara beruntung' berhasil mempertemukan Slughorn dengan Hagrid. Keduanya mabuk setelah upacara penguburan laba-laba raksasa Aragog milik Hagrid, dan Harry berhasil membujuk dan meyakinkan Slughorn untuk memberikan memori yang sesungguhnya.
Memori ini mengungkapkan bahwa Riddle menanyakan mengenai Horcrux, sebuah cara dalam Sihir Hitam untuk membagi jiwa ke dalam Horcrux sehingga pembuatnya tidak dapat mati selama Horcruxnya tidak dihancurkan. Dumbledore mengungkapkan bahwa Buku Harian Riddle (yang dihancurkan Harry pada buku kedua) dan sebuah Cincin milik ibu Voldemort adalah dua dari keenam Horcrux yang dibuat Riddle. Mereka harus mencari seluruh Horcrux dan menghancurkan semuanya supaya Voldemort dapat dikalahkan.
Harry kemudian semakin mencurigai tindak-tanduk Draco, mengikutinya di sekolah, tapi gagal untuk mengetahui apa yang direncanakan oleh Draco. Harry percaya bahwa Draco ada dibalik dua upaya untuk membahayakan hidup Dumbledore: yang pertama melalui kalung mematikan yang dititipkan oleh entah siapa kepada Katie Bell (di bawah Kutukan Imperius) untuk diberikan kepada Dumbledore sebagai hadiah; yang kedua melalui sebuah botol minuman Mead beracun yang hendak dihadiahkan Slughorn, juga terkena kutukan yang sama, kepada Dumbledore. Kejadian yang kedua ini diketahui secara tidak sengaja ketika minuman itu diminum oleh Ron.
Ron kemudian dirawat di rumah sakit, dan ketika sedang tidak sadar, ia mengigaukan nama Hermione di hadapan Lavender, yang langsung patah hati. Setelah insiden ini, Harry memojokkan Draco di sebuah toilet dan bertarung dengannya di sana. Harry menggunakan mantera Sectumsempra, yang pernah dibacanya di buku milik Pangeran Berdarah-Campuran. Mantera itu dengan hebat melukai dan membahayakan jiwa Draco. Snape tiba dengan segera, terbawa oleh Sumpah Tak Terlanggarnya, dan menyembuhkan Draco sementara Harry pergi tergesa-gesa. Ginny meyakinkan Harry untuk menyembunyikan buku itu di Kamar Kebutuhan untuk menghindarkan dirinya dari menggunakan buku itu lagi. Di Kamar itu, mereka menemukan Lemari Penghilang, yang sedang diusahakan perbaikannya oleh Draco, namun baik Harry maupun Ginny sama sekali tidak menyadari mengenainya. Ginny menyembunyikan buku itu dan kemudian berciuman dengan Harry.
Dumbledore mengajak Harry untuk membantunya menemukan salah satu Horcrux lainnya, di sebuah tempat yang baru diketahuinya. Keduanya ber-apparate ke sebuah tebing tepi laut, dan masuk ke sebuah gua tempat Horcrux itu disembunyikan. Di tengah-tengah danau di dalam gua itu terdapat sebuah pulau kristal kecil, dan mereka menemukan sebuah ceruk berisi cairan beracun yang di dasarnya terdapat Horcrux itu. Untuk dapat mengambil Horcruxnya, cairan itu harus diminum. Dumbledore menyuruh Harry untuk memaksa dirinya tetap minum cairan beracun itu, karena ia mengetahui bahwa cairan itu dapat mengubah pikiran. Dumbledore menghabiskan cairan beracun itu dengan dibantu-paksa diminumkan oleh Harry. Setelah habis, sementara Dumbledore memulihkan diri dari cairan itu, Harry meraih Horcrux yang berbentuk kalung liontin potret. Saat itu, sangat banyak Inferi (mayat hidup) bergerak dari dasar danau dan menyerang mereka. Dumbledore berhasil kembali ke kesadarannya tepat pada waktunya dan membakar semua Inferi itu, lalu keduanya ber-apparate kembali ke Menara Astronomi di Hogwarts.
Dumbledore, yang masih lemah akibat minum cairan beracun itu, menyuruh Harry untuk memanggilkan Snape. Namun sebelum Harry sempat pergi, terdengar langkah-langkah kaki dan Dumbledore menyuruh Harry untuk bersembunyi di sisi bawah tingkap Menara itu. Suara langkah kaki itu ternyata adalah Draco, yang bersiap untuk membunuh Dumbledore atas perintah Voldemort, tetapi—dari dalam dirinya—ia tidak dapat melakukannya. Sementara itu, Lemari Penghilang telah berhasil diperbaiki sehingga Bellatrix dan para Pelahap Maut lainnya berhasil memasuki Hogwarts melalui Lemari pasangannya di toko Borgin and Burkes, dan menggabungkan diri dengan Draco di Menara berhadapan dengan Dumbledore. Snape secara diam-diam datang melalui tingkap bawah tempat Harry bersembunyi, memberi isyarat agar Harry tetap diam, lalu naik ke atas dan bergabung dengan Pelahap Maut lainnya. Snape lalu melontarkan kutukan Avada Kedavra terhadap Dumbledore yang langsung membunuhnya. Kutukan itu menghantam Dumbledore dan melempar tubuh Dumbledore jatuh ke bawah dari sisi Menara. Snape, Draco, dan Pelahap Maut lainnya meninggalkan sekolah, Bellatrix melontarkan lambang Pelahap Maut ke atas sekolah, lalu menghancurkan Aula Besar, dan membakar pondok Hagrid sambil tertawa riang.
Harry berusaha untuk menghentikan mereka, dan menyerang Snape menggunakan mantera Sectumsempra. Namun Snape menangkis mantera itu dan berhasil menjatuhkan Harry. Sebelum pergi, Snape mengatakan bahwa dialah pencipta mantera Sectumsempra dan bahwa dialah 'Pangeran Berdarah-Campuran' itu.
Para staf guru dan murid-murid Hogwarts berkabung atas kematian Dumbledore dan Ginny menghibur Harry atas kejadian itu. Ketika ditanya, Harry sama sekali menolak untuk mengatakan kepada Profesor McGonagall mengenai apa yang dilakukannya bersama Dumbledore.
Belakangan, Harry mengungkapkan kepada Ron dan Hermione bahwa Horcrux yang ditemukannya bersama Dumbledore itu adalah palsu, berisikan sebuah pesan dari "R.A.B." yang menyatakan bahwa R.A.B. ini telah mengambil Horcrux itu dan berharap agar Voldemort tidak lagi dapat hidup abadi. Harry memberi tahu kedua rekannya bahwa ia tidak akan kembali ke sekolah pada tahun yang akan datang, dan sebaliknya akan mencari R.A.B. dan Horcrux-Horcrux lainnya supaya Voldemort pada akhirnya dapat dibinasakan. Ron dan Hermione mengingatkan Harry bahwa mereka adalah sahabat-sahabatnya dan mereka akan turut pergi bersama Harry dalam misinya itu.
Film ini diakhiri dengan ketiga sahabat itu melihat Fawkes, burung Phoenix milik Dumbledore, terbang menjauh dari batas sekolah Hogwarts.
